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Quelle: Komitee Forschung Naturmedizin e.V. (KFN) – 27.6.2001
Depressionen gehören zu den häufigsten Erkrankungen mit einer Lebenszeitprävalenz von 17 Prozent (Kessler et al.,1994). Auf Grund der von der WHO zusammengestellten Daten kann man davon ausgehen, dass im Jahr 2020 die Morbidität und der Grad der Krankheitsbehinderung mit dem der Herzerkrankungen gleichzusetzen ist (WHO,1998). In den vergangenen Jahren wurden auch grundlegende Arbeiten zum Wirkmechanismus der Hypericum-Extrakte zusammengestellt. Bei der ersten internationalen Konferenz zum Wirkmechanismus und zur Klinik der Johanniskraut-Präparate, die im Februar 2000 an der Universität Frankfurt stattfand, konnte eindrucksvoll unter Beweis gestellt werden, dass Hypericum-Extrakte sowohl einen dopaminergen, als auch einen serotonergen und noradrenergen Wiederaufnahme-Modulationsmechanismus haben. Die Hemmung der Monoaminoxidase, wie früher vermutet, konnte allerdings in den neuen Untersuchungen nicht mehr dargestellt werden. In den vergangenen zehn Jahren wurde eine Reihe von klinischen Studien durchgeführt, die gezeigt haben, dass Hypericum-Präparate als gleichwertig zu den synthetischen Antidepressiva angesehen werden können. Klinische Untersuchungen wurden sowohl gegenüber Placebo als auch im Vergleich zu den Trizyklika und gegenüber selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) durchgeführt. Dabei haben die untersuchten Johanniskraut-Extrakte bei der milden bis moderaten Depression genauso signifikante therapeutische Effekte erzielt, wie die chemisch definierten Präparate. Der große Vorteil von Hypericum-Präparaten liegt im guten Nebenwirkungsprofil Der große Vorteil von Hypericum-Präparaten liegt im Nebenwirkungsprofil. Dies konnte sowohl in großangelegten Meta-Analysen als auch aus Daten von Anwendungsbeobachtungen gezeigt werden. Wichtig ist dabei besonders die Tatsache, dass nicht nur subjektiv unerwünschte Nebenwirkungen ausbleiben, sondern auch keine schwerwiegenden Effekte z.B. im kardiovaskulären Bereicht wie Veränderungen der EKG-Parameter zu erwarten sind, Komplikationen, die beispielsweise unter Imipramin durchaus vorkommen. Auf Grund neuerer Daten sollten dem Kliniker die Interaktionen von Hypericum-Präparaten vertraut sein. Zusammengefasst kommt es bei gleichzeitiger Gabe von Hypericum-Extrakten und Trizyklika wie z.B.Amitriptylin und Nortriptylin zu einem Abfall der Blutspiegel von Trizyklika. Weiter bestehen Interaktionen mit Antikoagulantien vom Cumarin-Typ. Patienten, die mit Phenprocoumon behandelt werden und gleichzeitig Hypericum-Präparate bekommen, müssen mit einem Abfall des Phenprocoumon-Spiegels und damit mit einem höheren Quick-Wert rechnen. Dies wird einerseits über eine Induktion der Cytochrom-P-450-Isoenzyme und andererseits über eine intestinale Resorptionsblockade der Phenprocoumon-Präparate erklärt. Bekannt ist auch, dass Hypericum-Präparate den Digoxin- und den Theophyllin-Spiegel absenken. Für die Onkologie ist von Bedeutung, dass die Ko-Medikation von Hypericum-Extrakten die Blutspiegel von Cyclosporin und Indinavir um bis zu 50 Prozent reduziert. Zusammenfassung Univ. Prof. Dr. Dr. h. c. Siegfried Kasper,
Als wir vor einigen Jahren anfingen, uns mit der Pharmakologie von Johanniskrautextrakt zu beschäftigen, war relativ wenig über die pharmakologischen Wirkungen und der Wirkungsweise von Johanniskrautextrakt bekannt. Das Rational für die therapeutische Anwendung beruhte im wesentlichen auf einigen kontrollierten klinischen Untersuchungen gegen Placebo bzw. andere Antidepressiva. Heute ist die Situation ganz anders, denn nach einigen Jahren intensiver Forschung vieler Arbeitsgruppen in vielen Ländern der Welt haben wir ein sehr klares Bild und einen sehr guten Überblick über wichtige pharmakologische Eigenschaften von Johanniskrautextrakten. In vielen Fällen wurden deutliche Analogien zu synthetischen Antidepressiva gesehen, in wichtigen Bereichen aber auch sehr interessante Unterschiede. Neben Interaktionen mit verschiedenen Rezeptorsystemen deren Relevanz noch nicht klar ist, konnte für Johanniskrautextrakt vor allen Dingen in vitro eine Hemmung der neuronalen Aufnahme von Noradrenalin, Serotonin und Dopamin und über die Eigenschaften der klassischen Antidepressiva hinaus auch von den Aminosäuretransmittern (Aminobuttersäure und L-Glutamat). In Analogie zu diesen in vitro-Befunden hatten eine Reihe von Arbeitsgruppen zeigen können, dass unter akuter bzw. chronischer Gabe von Johanniskrautextrakt auch Veränderungen in den gesamten bzw. extraneuronalen Konzentrationen dieser Neurotransmitter im Gehirn erreicht werden kann. Damit ist zumindest auch eine in vivo-Beeinflussung dieser Transmitter-systeme als wirkungsrelevant für Johanniskrautextrakt anzusehen, was auch noch dadurch bestätigt wird, dass in einigen Untersuchungen nach Johanniskrautextraktgabe typische adaptive Veränderungen von Neurorezeptordichten (z.B. ß-down-Regulation) gesehen wurden. Wichtigstes Argument für die pharmakologische Klassifikation von Johanniskrautextrakt als Antidepressivum kommt aber von verhaltenspharmakologischen Untersuchungen, die wiederum in vielen unterschiedlichen Laboren durchgeführt wurden. Allen ist gemeinsam, dass hier in den unterschiedlichsten verhaltenspharmakologischen Modellen, die als Indikativ für eine antidepressive Wirkung am Menschen angesehen werden können, Aktivitäten von Johanniskrautextrakt beschrieben wurden, die denen synthetischer Antidepressiva nicht nachstehen. Damit sind wir heute in der Lage, alleine auf der Basis pharmakologischer in vitro und in vivo-Untersuchungen von einer eindeutigen antidepressiven Wirkung von Johanniskrautextrakten in den einschlägigen experimentellen Modellen zu sprechen. Ausgehend von der in vitro-Hemmung der synaptosomalen Aufnahme, über die in vivo ß-down-Regulation hin bis zur Wirksamkeit in vielen verhaltenspharmakologischen Modellen spielt der mengenmäßig am meisten im Johanniskraut vorkommende Inhaltsstoff Hyperforin eine sicher sehr wichtige Rolle spielt. Gerade in den verhaltenspharmakologischen Modellen konnte von vielen Autoren gezeigt werden, dass die Wirksamkeit in Abhängigkeit mit der Hyperforin-Konzentration zu bzw. abnimmt. Dies schließt allerdings nicht aus, dass auch andere Inhaltsstoffe über andere biochemische Wirkungsmechanismen deutlich zur antidepressiven Wirkung von Johanniskrautextrakten beitragen. Dies gilt besonders für einige Flavonoide und auch wahrscheinlich für Hypericin. Weiterhin unbestritten bleibt die Tatsache, dass die Häufigkeit an unerwünschten Wirkungen für Johanniskrautextrakt niedrig ist. Stabilisiert hat sich auch die Aussage, dass Johanniskrautextrakte nicht frei sind von Arzneimittelinteraktionen, die in einigen Fällen von erheblicher klinischer Relevanz sein können und daher beachtet werden müssen. Bestätigt hat sich aber auch die vor einigen Monaten getroffene Aussage, dass glücklicherweise die Zahl der von Interaktionen betroffenen Patienten weiterhin klein bleibt. Auch nach sehr intensiver Verbreitung der Information über mögliche Arzneimittelinteraktionen von Johanniskrautextrakten ist es nicht zu einer deutlichen Zunahme der Meldungen über relevante Interaktionen gekommen. Deshalb sollte man zwar die bei bestimmten Kombinationen mit Johanniskrautextrakten auftretenden Probleme ernst nehmen, muss sie aber auf der anderen Seite auch nicht überbewerten. Im Einzelfall gilt allerdings, sie möglichst zu vermeiden. Johanniskrautextrakt ist sicher immer noch das am besten verträgliche Antidepressivum und daher gerade für den Patienten mit leichten bis mittelschweren Depressionen geeignet. Prof. Dr. med. Walter E. Müller
Johanniskrautpräparate erfreuen sich wachsender Beliebtheit nicht nur in der Selbstmedikation, sie werden auch immer häufiger von den Ärzten verschrieben.
Was dagegen stärker ins Gewicht fällt und für den Patienten unangenehme Auswirkungen haben kann, sind mögliche Wechselwirkungen von Johanniskraut mit einigen Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite. Es hat sich inzwischen herausgestellt, dass Johanniskraut mit einer Reihe klinisch wichtiger arzneilicher Wirkstoffe interagiert. Die Mehrzahl der bisher bekannten Interaktionen ist pharmakokinetischer Art, d.h. Johanniskraut beeinflusst Resorption und Metabolismus des anderen Pharmakons. Die molekularen Mechanismen sind in den meisten Fällen noch nicht ganz aufgeklärt. Auch das Ausmaß, in dem Johanniskraut die Pharmakokinetik und damit u.U. auch die Wirksamkeit anderer Stoffe beeinflusst, ist unterschiedlich. Aus klinischen Prüfungen und Einzelfallberichten geht hervor, dass die Co-Medikation mit Cyclosporin, Proteaseinhibitoren, Non-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, trizyklischen Antidepressiva und Anticoagulantien vom Cumarin-Typ zu einem Wirkverlust dieser Stoffe führt, der klinisch relevant ist. Da diese Substanzen bei Indikationen (Organtransplantation, AIDS-Therapie, Thrombose-Prophylaxe) gegeben werden, die für den Patienten schwerer wiegen als der Gewinn, der durch die Therapie mit Johanniskraut zu erwarten ist, sollte eine Kombination nicht erfolgen. Auch bei der gleichzeitigen Einnahme von Digoxin und Theophyllin schließen bisherige Erkenntnisse einen Wirkverlust nicht aus, eine Therapiekontrolle bzw. engere Kontrolle des Patienten ist angebracht. Eine Interaktion mit oralen Kontrazeptiva wird vermutet, ist aber nicht belegt. Hier müssen weitere Studien für Klarheit sorgen. Insgesamt sind es jedoch nur wenige Patienten, bei denen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu befürchten sind und bei denen deshalb Johanniskraut nicht oder nur mit Vorsicht angewendet werden sollte. Voraussetzung für eine adäquate Nutzen-Risiko-Abschätzung ist, dass die Einnahme von Johanniskraut dem Arzt bekannt ist. Dies ist jedoch häufig nicht der Fall, da viele Patienten pflanzliche Mittel nicht als zu den Arzneimitteln gehörig einstufen und deshalb bei der Befragung durch den Arzt nicht angeben. Auch die Ärzte denken nicht immer an Mittel zur Selbstmedikation, nach denen in der Medikamentenanamnese gezielt gefragt werden muss. Prof. Dr. med. Ivar Roots
In mehr als 30 kontrollierten klinischen Studien wurde in den letzten zehn Jahren die Wirksamkeit von Johanniskrautzubereitungen bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Depressionen geprüft. Dabei erwies sich Johanniskraut als wirksamer als ein Schein-Medikament (Placebo), seine Wirkung war vergleichbar mit der des trizyklischen Antidepressivums Imipramin oder des Serotonin-Wiederaufnahme-hemmers Fluoxetin. Auch in einer aktuellen Metaanalyse wurde die Wirksamkeit von Johanniskrautzubereitungen bei dieser Indikation bestätigt. Eine sehr kontroverse Diskussion um die Wirksamkeit von Johanniskraut-Zubereitungen kam in letzter Zeit auf infolge der Veröffentlichung einer Studie in der angesehenen amerikanischen Fachzeitschrift JAMA, bei der die Wirkung von Johanniskraut bei Patienten mit schweren Depression mit der von Placebo verglichen wurde. Bei der Bewertung der Studie ist u.a. zu bedenken, dass sie von der Firma Pfizer gesponsert wurde, einer Firma, die kein Johanniskrautpräparat vermarktet, wohl aber einen damit konkurrierenden Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). Die Behandlung mit dem Phytopharmakon verbesserte die ausgewählten Parameter nicht besser als Placebo, jedoch war der Anteil der Patienten, die am Ende der Studie eine vollständig gesunde Stimmungslage hatten (Remission) etwa dreimal so groß wie unter Placebo. Die Schlussfolgerung der Autoren, „Johanniskrautextrakt ist nicht wirksam“, die so durch die Presse ging, sagt somit auch für dieses Patientenkollektiv nur die halbe Wahrheit. Der beobachtete deutliche Unterschied in der Remissionsrate ist um so erstaunlicher, wenn man sich die ausgewählten Patienten genauer anschaut: Im Durchschnitt waren die Patienten über 2 Jahre hinweg kontinuierlich krank. Für die Bewertung der Studie ist weiterhin wichtig, dass die Studie aus einem wesentlichen Grund methodisch angreifbar ist: Die Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakt wurde nicht mit einer anderen antidepressiven Medikation verglichen, insbesondere nicht mit einer der Firma Pfizer. Ob bei der ausgewählten Patientengruppe ein anderes Medikament besser gewirkt hätte, bleibt somit eine offene Frage. Wird das Ergebnis so interpretiert, weil es in Amerika erarbeitet wurde und im JAMA publiziert wurde? Wir sollten uns klar machen, dass auf dem Sektor der Phytopharmaka zur Zeit noch in Deutschland das meiste „know how“ vertreten ist. Zu Wirksamkeit und zur Wirkung von Johanniskrautzubereitungen liegen mittlerweile so viele Untersuchungen wie für kaum ein chemisch-synthetisches Antidepressivum vor, Diskussionen um die Wirksamkeit solcher Zubereitungen dürften eigentlich nicht mehr geführt werden. Johanniskrautzubereitungen wurden auch in einer ganze Reihe pharmakologischer Modelle getestet. In vielen in vitro Tests, d.h. Tests an Zellen, wie auch in tierexperimentellen Modellen, wurden für Johanniskraut Effekte beobachtet, wie sie für chemisch-synthetische Antidepressiva beschrieben wurden. Die Effekte sind in biochemischen Modellen ebenso wie in Verhaltensmodellen vergleichbar mit denen chemisch-synthetischer Antidepressiva. Das ist deshalb so wichtig, weil kein einziges dieser Modelle für sich allein gesehen beweisend für eine antidepressive Wirkung wäre, die Vielzahl der Übereinstimmungen in experimentellen Modellen aber sehr überzeugend ist. Solche experimentellen Untersuchungen haben ergeben, dass sicher kein einziger Inhaltsstoff für die Wirkung des Pflanzenextraktes verantwortlich ist, sondern dass Hyperforin, Hypericine und bestimmte Flavonoide wirksame Inhaltsstoffe von Johanniskraut darstellen. Die Meldungen über Interaktionen von Johanniskrautzubereitungen mit anderen Medikamenten ist ein weiteres Argument, das häufig sehr emotional gegen eine Anwendung von Johanniskrautzubereitungen eingesetzt wird. Zu wünschen wäre eine sachlichere Darstellung der tatsächlichen Häufigkeit solcher Interaktionen in Relation zur Häufigkeit der Anwendung solcher Präparate. Selbstverständlich verbietet sich wegen der Abschwächung der Wirkung von Immunsuppressiva und von Medikamenten, die bei einer HIV-Infektion eingesetzt werden, die gleichzeitige Gabe von Johanniskrautpräparaten. Eine Einnahme dieser Medikamente gleichzeitig mit Johanniskraut wird aber ausdrücklich ausgeschlossen. Beim Beachten solcher Kontraindikationen profitieren fraglos sehr viele Patienten von der Einnahme von Johanniskrautpräparaten. Prof. Dr. rer. nat. Hilke Winterhoff |
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