Pharmaka mit chemisch definierten Arznei- und Hilfsstoffen lassen sich mit den heute in ent­sprechenden Laboratorien zur Verfügung stehenden Analysenverfahren eindeutig charakterisieren und hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität (u.a. Reinheit der verwendeten Substanzen, Stabilität, In-vitro-Freisetzung) exakt beurteilen. Sofern solche Arzneimittel identische Wirkstoffe enthalten, können außerdem, wenn von den Herstellern Chargenkonformität gewährleistet ist, durch Bioverfügbarkeits- bzw. Bioäquivalenzprüfungen Aussagen über ihre Austauschbarkeit getroffen werden. Bei der nunmehr geltenden Aut-idem-Regelung wird vom Gesetzgeber von einer solchen Austauschbarkeit – d.h. gleicher Wirksamkeit der einzelnen Präparate – ausgegangen. Dies kann, muss aber nicht, wie eine Reihe von Beispielen zeigt, auch tatsächlich der Fall sein. Um somit eine Substitution bei wirkstoffgleichen Präparaten gefahrlos vornehmen zu können, müssen zuverlässige Daten vorhanden sein bzw. gefordert werden.

Deutlich schwieriger ist die Frage der Qualitätssicherung bzw. die der Austauschbarkeit bei Phytopharmaka, die definitionsgemäß Gemische aus zahlreichen Inhaltsstoffen darstellen, deren Gesamtheit als der „Wirkstoff“ betrachtet wird.

Das bedeutet, dass die Zusammensetzung und damit die Wirkung eines Phytopräparates von zahlreichen Einflussfaktoren abhängt.

Dazu gehören

• sowohl das Ausgangsmaterial, d.h. die verwendete Droge, die eine sehr unterschiedliche Zusammensetzung aufweisen kann (sogenannte chemische Rassen),
  
• als auch das Herstellungsverfahren, z.B. die Art und Konzentration des Extraktionsmittels, das verwendete Extraktionsverfahren oder das Droge-Extrakt-Verhältnis (DEV).
  

Wesentliche Voraussetzungen für die Gleichwertigkeit zweier Phytopharmaka sind dementsprechend gleiches Ausgangsmaterial, Gleichheit des Extraktionsmittels (nach Art und Konzentration), des Extraktionsverfahrens (z.B. Mazeration, Perkolation) und des Droge-Extrakt-Verhältnisses. Es versteht sich quasi von selbst, dass diese Voraussetzungen von verschiedenen Phytopharmakaherstellern nur schwer, wenn überhaupt, zu erfüllen sind.

In den Richtlinien der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft zu Aut idem wird daher die Substitution eines Phytopharmakons durch ein anderes abgelehnt, sofern nicht eindeutige klinische Belege für die therapeutische Äquivalenz der betreffenden Präparate vorliegen.

Wie problematisch ein Phytopharmaka-Austausch sein kann, zeigen die verschiedenen Johanniskraut-Präparate. Ein Teil von ihnen wird auf Hyperforin, das als wesentlicher, wenn nicht entscheidender Wirkstoff angesehen wird, standardisiert, während ein anderes Präparat als „natürlich Hyperforin-frei“ beworben wird.

Werden von Phytopharmaka identische oder zumindest ähnliche Indikationen wie von Präparaten mit chemisch definierten Substanzen beansprucht, dann sind von ihnen auch dieselben Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsnachweise zu erbringen, was durchaus möglich ist. Einige Phytopharmaka, aber eben nur einige, erfüllen diese Kriterien bereits. Die mit diesen Präparaten, denen definierte, so genannte Spezialextrakte zugrunde liegen, durchgeführten klinischen Studien lassen sich nicht, zumindest nicht ohne weiteres auf andere Phytopharmaka übertragen, die zwar die dem Namen nach die gleiche, aber bezüglich ihrer Inhaltsstoffe nicht identische Droge(n) enthalten, und deren Herstellungsverfahren nicht mit dem des Vergleichspräparates identisch ist.

Prof. Dr. Dr. Dres. h.c. Ernst Mutschler
Am Hechenberg 24
D – 55129 Mainz

Das Syndrom der chronischen Herzinsuffizienz ist geprägt von einem hohen Maß an Morbidität (Leistungsschwäche, Luftnot, Ödeme, Dekompensation mit Krankenhauseinweisung) sowie Mortalität. So ist die Prognose eines Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz gleichzusetzen mit derjenigen eines Patienten mit einer malignen Grunderkrankung. Die moderne Pharmakotherapie muß deshalb auf die Linderung der Symptome ebenso bezogen sein wie auf eine Prognoseverbesserung. Da für einige therapeutische Ansätze wie intermittierende Katecholamin-Gabe, ß-Blocker mit ISA und Phosphodiesterase-Hemmer sogar eine Übersterblichkeit nachgewiesen wurde, wird heutzutage für jedes Medikament mit Indikation der Herzinsuffizienz eine Mortalitätsstudie gefordert.

Entsprechend der „Evidence-Based-Medicine“ kommen heute vier therapeutische Strategien zum Einsatz:

• Digitalis
  
• ACE-Hemmer / AT1-Antagonisten
  
• Spironolacton
  
• ß-Blocker
  

Digitalis
Digitalis wirkt symptomatisch, nicht prognoseverbessernd. Bei Überdosierung möglicherweise proarrhythmische Effekte. In Deutschland eher zu häufig eingesetzt.

ACE-Hemmer / AT1-Antagonisten
ACE-Hemmer verbessern Symptome und Prognose wie in vielen Studien gezeigt wurde. Einsatz problematisch bei Hyperkaliaemie, Niereninsuffizienz, Hypotension. Häufigste Nebenwirkung ist Reizhusten, dann AT1-Antagonist indiziert.

Spironolacton
In der RALES II-Studie zeigte Spironolacton eine Prognose-Verbesserung bei schwerer Herzinsuffizienz NYHA III-IV. Drei Wirkmechanismen werden für Spironolacton diskutiert:

1. Auch eine niedrige Dosis von nur 25 mg mag zu einer besseren Diurese beitragen.
   
2. Spironolacton wirkt kaliumsparend, verhindert somit Hypokaliaemie und dadurch potentiell gefährliche Rhythmusstörungen.
   
3. Spironolacton könnte einen hemmenden Effekt auf die Bindegewebsbildung haben.
   
   

So vielversprechend diese Arbeitshypothesen sind, so vielfältig sind die Einwände gegen den Einsatz von Spironolacton. Es besteht die Gefahr der Hyperkaliaemie, insbesondere beim älteren Menschen mit kompensierter Niereninsuffizienz und gleichzeitiger ACE-Hemmer-Gabe. Auch in niedriger Dosierung vermag Spironolacton eine Gynäkomastie zu verursachen. Da in der RALES-II-Studie nur ein kleiner Prozentsatz von Patienten mit ß-Blockern behandelt worden ist, mehren sich die Stimmen, daß Spironolacton zusätzlich zu einem ß-Blocker gegeben möglicherweise keinen zusätzlichen Prognose-verbessernden Effekt aufweist.

ß-Blocker
Bezüglich der ß-Blockertherapie hat ein Paradigmen-Wechsel stattgefunden. In insgesamt vier Studien ist deren Prognose-verbessernder Effekt eindeutig belegt worden.

1. Die US-amerikanische Carvedilol-Studie
   
2. Die CIBIS-II-Studie (Bisoprolol)
   
3. Die MERIT-Studie (Metoprolol)
   
4. Die Kopernicus-Studie (Carvedilol)
   

Dieser günstige Effekt tritt in Ergänzung zu einer bereits bestehenden ACE-Hemmer-Therapie auf. Die Risikoreduktion beträgt ca. –35 Prozent oder mehr.

Trotz dieser ausgesprochen günstigen Prognose-Effekte werden ß-Blocker bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz in Deutschland nur sehr zögerlich eingesetzt: Derzeit werden nur etwa 15 Prozent aller behandlungsbedürftigen Patienten solchermaßen behandelt. Die Ursachen hierfür sind vielfältig.

1. Die Einstellung eines Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz durch eine ß-Blocker-Therapie ist langwierig; eine schulmäßige Auftitrierungsphase dauert nach Studienlage mindestens 8 Wochen.
   
2. Bei schweren Formen der Herzinsuffizienz kann es in dieser Phase vorübergehend zu einer Verschlechterung der Symptome kommen.
   
3. Entsprechend der ehemaligen Lehrmeinung befürchten viele Ärzte, daß eine ß-Blocker-Therapie einen Diabetes mellitus, eine pAVK sowie eine chronische Lungenerkrankung verschlechtern kann. Zusätzliche Nebenwirkungen von ß-Blockern sind die Entwicklung von pathologischen Bradykardien, peripheren Durchblutungsstörungen sowie die Impotenz des Mannes.
   

Dennoch haben die Behandlungsstrategien mit ACE-Hemmern, Spironolacton und ß-Blockern die Mortalität und Morbidität der Patienten mit Herzinsuffizienz entscheidend gebessert; dies zeigt sich am deutlichsten an der Zahl der gelisteten Patienten für eine Herztransplantation. Nichts desto weniger besteht ein großer Bedarf an einer weiteren Verbesserung von Morbidität und Mortalität unserer Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, weshalb neue pharmakologische Ansätze diesbezüglich in Erprobung sind.

Im folgenden werden einige, vielversprechende Ansätze dieser Art angerissen.

1. Neutrale Endopeptidase-Inhibitoren (Omapatrilat)
   
2. Palmitoyl-Carnitin-Transferase-Inhibitoren (Etomoxir)
   
3. Calciumsensitizer (Levosimendan)
   
4. Phytopharmaka: Crataegus-Extrakt
   
5. Endothelin-Antagonisten
   
6. Resource-Kardio: Substitution von natürlich vorkommenden Vitaminen, Elektrolyten und Aminosäuren
   

Prof. Dr. med. Christian Holubarsch
Herz-Kreislauf-Klinik
Kandelstraße 41
D – 79183 Waldkirch

Die Anzahl der Patienten mit Herzinsuffizienz nimmt in Deutschland seit Jahren kontinuierlich zu. Dies verdanken wir unter anderem der steigenden Lebenserwartung und dem medizinischen Fortschritt: Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung des höheren Alters, außerdem tritt sie als Folge vom Bluthochdruck, bei der koronaren Herzerkrankung (KHK) oder Diabetes auf. Die Versorgungssituation von Patienten mit Herzinsuffizienz ist allerdings – trotz einiger neuer Erkenntnisse, die in den letzten Jahren die Forschung liefern konnte – alles andere als befriedigend. Nach wie vor gibt es keine medikamentöse Therapie, welche die fortschreitende und innerhalb von 5 Jahren zu 50 Prozent tödliche Erkrankung stoppen oder sie gar heilen könnte.

Da neben der schlechten Prognose die Betroffenen auch unter das Alltagsleben stark beeinträchtigenden Beschwerden wie Luftnot, leichte Ermüdbarkeit, Beinschwellungen oder nächtlicher Harndrang leiden, hat eine Behandlung, die auf die Verringerung dieser Symptomatik und eine Verbesserung der Lebensqualität ausgerichtet ist, einen hohen therapeutischen Stellenwert. Die ersten Daten einer langfristigen prospektiven kontrollierten Kohortenstudie mit dem Crataegus Extrakt WS 1442 zeigen, dass der Einsatz von Weißdorn die Therapie von Patienten mit Herzinsuffizienz in dieser Hinsicht tatsächlich optimieren kann.

In die Auswertung kamen dabei Daten aus 276 Prüfzentren. 955 Patienten wurden dort über einen Zeitraum von zwei Jahren wegen einer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II behandelt. Da es sich bei der Untersuchung um eine nicht intervenierende Beobachtung handelt, wurde im voraus kein bestimmtes Therapieschema vorgegeben. Das therapeutische Vorgehen haben vielmehr die beteiligten niedergelassenen Internisten und Allgemeinmedizinern nach den Bedürfnissen des jeweiligen Patienten individuellen festgelegt. Die Daten spiegeln somit gleichzeitig auch die Alltagsrealität der ambulanten Versorgung von Herzinsuffizienz-Patienten.

• 590 Patienten bekamen von ihrem Arzt den standardisierten Crataegus-Extrakt WS 1442 als Monotherapie oder als Kombinationstherapie zusammen mit einem oder mehreren konventionellen chemisch-synthetischen Präparaten verordnet (Kohorte Crat).
  
• 365 Patienten erhielten nur eine konventionelle Therapie (Kohorte rest of the world, ROW).
  

Zum Einsatz kamen so neben Crataegus bevorzugt ACE-Hemmer, Diuretika, Herzglykoside und Betablocker. Die meisten Patienten bekamen mehrere Präparate gleichzeitig verordnet, in der Crat-Kohorte wurden allerdings 37 Prozent der Patienten mit dem Phytopharmakon alleine behandelt.

Um trotz der realen Praxissituation eine wissenschaftlich befriedigende Vergleichbarkeit der Ergebnisse zu gewährleisten, wurden die evaluierten Daten nach der Matched-pairs-Technik ausgewertet. Nach diesem Verfahren werden Patienten aus beiden Kohorten jeweils paarweise miteinander verglichen, und zwar so, dass sich die Paare in den wesentlichen Kriterien zu Beobachtungsbeginn voneinander nicht unterscheiden. Zu den Matching-Kriterien der Crataegus - Studie gehörten neben dem Geschlecht und dem Alter (± 5 Jahre) der Betroffenen auch die Diagnose (Linksherz-, Rechtsherz- bzw. Globalinsuffizienz) und eine Übereinstimmung bezüglich des Vorliegens wichtiger Begleiterkrankungen wie koronare Herzkrankheit (KHK), Hypertonie, Vitium, Kardiomyopathie bzw. Zustand nach Herzinfarkt.

Die erfassten Parameter waren: Leistungsminderung, Müdigkeit, Belastungsdyspnoe, Palpitationen, Nykturie, Knöchelödeme, Herzfrequenz, Blutdruck und Lebensqualität.

Die Auswertung nach zweijährigen Behandlung ergab, dass sich im Mittel alle untersuchten Symptome in beiden Behandlungsgruppen stabilisieren bzw. verbessern konnten, erstaunlicherweise fielen aber die Verbesserungen bei den mit Crataegus - Extrakt behandelten Patienten durchwegs stärker aus als in der Vergleichskohorte (siehe Grafik). Bei den Symtomen Müdigkeit, Belastungsdyspnoe und Palpitationen (Herzklopfen) war dieser unterschied statistisch signifikant.

Die günstigen Effekte auf die klinische Symptomatik und die Lebensqualität wurden erreicht, obwohl die Patienten der Crat - Kohorte insgesamt deutlich weniger chemisch-synthetische Medikamente verordnet bekamen als Patienten der ROW - Kohorte.

• 54 Prozent der Patienten der ROW - Kohorte erhielten im Studienverlauf – zumindest zeitweise – einen ACE - Hemmer, in der Crat - Kohorte waren es nur 36 Prozent.
  
• 37 Prozent der ROW – Kohorte - Patienten nahmen einen Herzglykosid, in der Crat - Kohorte waren es 18 Prozent.
  
• Bei Diuretika lag der Anteil in der ROW - Kohorte bei 61 Prozent, in der Crat - Kohorte bei 49 Prozent.
  
• Betablocker haben 33 Prozent der ROW – Kohorte - Patienten bekommen, in der Crat - Kohorte waren es 22 Prozent.
  

Nachdem die Untersuchung als eine auf insgesamt 3 Jahre konzipierte Langzeitstudie angelegt ist, bleibt noch abzuwarten, inwieweit sich die festgestellten günstigen Ergebnisse mit zunehmender Therapiedauer noch weiter vertiefen.

Dr. Dr. med. habil. Michael Habs,
Vorsitzender des KFN-Kuratorium,
Professor am Walther Straub Institut
der Universität München,
Geschäftsführer der
Dr. Willmar Schwabe Arzneimittel
Willmar-Schwabe-Straße 4
D – 76227 Karlsruhe
Tel. 0721/ 40 05 497

Wichtigste Ergebnisse

• Ärzte ersetzen chemisch definierte Arzneimittel (z.B. ACE-Hemmer, Herzglykoside, Diuretika) durch den Weißdornextrakt WS® 1442
  
• Alle Symptome sind unter WS® 1442 gleich stark oder stärker gebessert als unter konventioneller Therapie
  
• 37 Prozent der Patienten bekamen ausschließlich WS® 1442

Herzinsuffizienz was ist das und warum reden wir darüber?

Eine der häufigsten behandlungsbedürftigen Erkrankungen.

1 bis 2 Prozent der Bevölkerung ist davon betroffen.

10 Prozent aller über 70jährigen leiden an einer Herzinsuffizienz – die Zunahme des Anteils älterer Menschen führt daher auch zu einem Anstieg diese Erkrankung.

Schlechte Prognose: Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei ca. 50 Prozent, d.h. in fortgeschrittenen Stadien ist Herzinsuffizienz durchaus mit bösartiger Erkrankung vergleichbar

Herzinsuffizienz = Herzmuskelschwäche

Wenn das geschwächte Herz nicht mehr in der Lage ist, ausreichend Blut im Körper kreisen zu lassen, hat es Konsequenzen:

Blut wird nicht mehr kräftig genug vorwärts gepumpt in die Blutgefäße 

Blut staut sich rückwärt vor dem Herzen

Beschwerden

Bei körperlicher Belastung wie z.B. beim Treppensteigen tritt Luftnot auf, die zu Pausen zwingt.

Allgemeine Müdigkeit und Abgeschlagenheit.
Geschwollene Beine, besonders Unterschenkel und Füße.
Häufiges Wasserlassen speziell in der Nacht.
Nächtliche Atemnot und Hustenanfälle.

Ursachen der Herzinsuffizienz

Bluthochdruck
Erkrankungen der Herzkranzgefäße
Klappenveränderungen
Erkrankungen des Herzmuskels
Herzrhythmusstörungen
Stoffwechselerkrankungen (Schilddrüse, Diabetes mellitus)

Therapie

Herzinsuffizienz muss in jedem Fall behandelt werden.
Schweregrad bestimmt die Behandlungsmethode.
Zugrunde liegende Krankheiten müssen konsequent therapiert werden: Medikamente, Kathetereingriffe, Operationen
Erkennung und Behandlung von Risikofaktoren wie Bluthochdruck und Fettstoffwechselstörungen ermöglicht Reduzierung der Herzinsuffizienzentwicklung.

Ziele der Therapie

Sterblichkeit senken
Fortschreiten aufhalten auch in frühen Stadien mit wenigen Beschwerden
Beschwerden verbessern und damit die Lebensqualität
Stationäre Aufenthalte senken
Hämodynamische Parameter verbessern

Allgemeine Maßnahmen

Gewichtskontrolle, kochsalzarme Diät , Flüssigkeitsbegrenzung
Alkoholverzicht
Rauchen aufhören
Regelmäßige körperliche Bewegung

Effektive Langzeittherapie nur durch rationale Pharmakotherapie in Kombination verschiedener Präparate

Symptomorientierte Therapie zur Verbesserung der Herzleistung und somit der Beschwerden und der Lebensqualität

Digitalis: älteste bekannte herzwirksame Medikamente des Fingerhuts, Ursprünglich ein Präparat aus der Volksmedizin erst im 18.Jh. in die Lehrmedizin eingeführt, zuerst harntreibende Wirkung im Vordergrund

Diuretika: wassertreibende Mittel zur Beseitigung von Flüssigkeitsansammlungen Beine; Lunge

Prognoseorientierte Therapie zur Verlängerung der Lebensdauer
ACE-Hemmern: verbessern auch die Beschwerden, senken den Blutdruck, in jedem Schweregrad einsetzbar, Basis für Medikamentenkombinationen
AT1 Rezeptorenblocker: sinnvolle Alternative zu ACE-Hemmern z.B. bei Nebenwirkungen
ß-Blocker

Phytopharmaka

Bisher galt, dass Phytopharmaka nur bei geringfügigen Störungen einsetzbar sind und deshalb nicht bei so schweren Leiden wie Herzinsuffizienz indiziert sind.
Auffassung nicht mehr haltbar.

Studien belegen: Mit Weißdornextrakten wird die Durchblutung des Herzens verbessert und der schwache Herzmuskel gestärkt.

Einsatz von Weißdorn bei leichten bis mittel schweren Formen der Herzinsuffizienz sinnvoll, auch bei unspezifischen Herzsymptomen wie Herzstechen, Herzdruck und bei Missempfindungen.
Hauptbeschwerden wie Kurzatmigkeit, eingeschränkte Belastbarkeit und Knöchelanschwellungen werden durch Weißdorn deutlich reduziert.
Lebensqualität verbessert sich unter der Therapie.
Gute Verträglichkeit – die Therapie mit Weißdorn ist praktisch ohne Nebenwirkungen.
Auch nachgewiesenermaßen Blutparameter ohne Hinweise auf bedeutsame Veränderungen.
Bei einer Gegenüberstellung von Crataegus mit Captopril hinsichtlich der Wirksamkeit bei Herzinsuffizienz zeigten sich beide Präparate durchaus vergleichbar.
Bei der Therapie der Herzinsuffizienz bis zu mittleren Schweregraden ist Weißdorn durchaus eine adjuvante Alternative.

Dr. med. Constanze Spanier
Niedergelassene Internistin
mit Schwerpunkt Kardiologie
Alt-Salbke 96
D – 39122 Magdeburg