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Thema des Statements: Neue chemische gegen altbekannte pflanzliche Arzneimittel am Beispiel von Demenz und Depression
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| PRIVATE Erstautor, Jahr | Fallzahl | Tagesdosis (mg Extrakt) | Dauer (Tage) | Vergleichstherapie | Responder (Hypericum vs. Vergleichstherapie) |
| Kugler 1990 | 80 | 4,5 ml (450 mg) | 28 | Bromazepam | nicht angegeben |
| Harrer 1991 | 116 | 3 ml (300 mg) | 42 | Placebo | 66% vs. 25% |
| Bergmann1993 | 80 | ? | 42 | Amitriptylin | nicht angegeben |
| Quandt 1993 | 88 | 4,5 ml /450 mg) | 28 | Placebo | 71% vs. 7% |
| Schrader 1998 | 159 | 500 mg | 42 | Placebo | 56% vs. 15% |
| Laakmann 1998 | 147 | 900 mg | 42 | Extr. 0,5% Hf., Placebo | 49% vs. 39% vs. |
| Philipp 1999 | 263 | 1050 mg | 56 | Imipramin, Placebo | 76% vs. 67% vs. |
| Harrer 1999 | 149 | 800 mg | 42 | Fluoxetin | 60% vs. 40% |
| Schrader 2000 | 240 | 500 mg | 42 | Fluoxetin | 60% vs. 40 % |
| Woelk 2000 | 324 | 500 mg | 42 | Imipramin | 43% vs. 40 % |
Für den Extrakt, hergestellt mit 80% Methanol in Wasser wurden im Zeitraum nach 1990 die Ergebnisse von insgesamt 14 kontrollierten Studien publiziert, davon 7 im Vergleich mit Placebo, je 2 gegen Imipramin und Sertralin und je eine im Vergleich mit Maprotilin, Amitriptylin oder Lichttherapie. Die Dosierungen lagen im Bereich von 450-1800 mg Extrakt pro Tag. Die statistische Auswertung der Hamilton-Gesamtscores zeigte bei 5 von 7 placebokontrollierten Studien signifikante Unterschiede zugunsten der Verum-Therapie. Bei 6 Vergleichs-Studien gegen insgesamt 4 synthetische Antidepressiva ergaben sich im Falle des Amitriptylins eine signifikante Überlegenheit des letzteren nach 6 Wochen Therapie, bei den 5 anderen Studien keine signifikanten Unterschiede im Behandlungserfolg (Tabelle 2).
Tabelle 2: Auswahl von 12 kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit depressiven Erkrankungen mit einem Extrakt, hergestellt mit 80% Methanol in Wasser (V/V) (Modifiziert nach: Schulz, Hänsel und Tyler, 2001).
| PRIVATE Erstautor, Jahr | Fallzahl | Tagesdosis (mg Extrakt) | Dauer (Tage) | Vergleichstherapie | Responder (Hypericum vs. Vergleichstherapie) |
| Lehrl, 1993 | 50 | 450 - 900 mg | 28 | Placebo | 42% vs. 25% |
| Sommer 1994 | 105 | 450 - 900 mg | 28 | Placebo | 67% vs. 28% |
| Harrer 1994 | 102 | 900 mg | 28 | Maprotilin | 61% vs. 67% |
| Hübner 1994 | 39 | 900 mg | 28 | Placebo | 70% vs. 47% |
| Vorbach 1994 | 135 | 900 mg | 42 | Imipramin | 64% vs. 58% |
| Hänsgen 1996 | 102 | 900 mg | 42 | Placebo | 70% vs. 24% |
| Wheatley | 165 | 900 mg | 42 | Amitriptylin | 60% vs. 78% |
| Vorbach 1997 | 209 | 1800 mg | 42 | Imipramin | 35% vs. 41% |
| Brenner | 30 | 900 mg | 42 | Sertralin | 47% vs. 40% |
| Shelton 2001 | 200 | 900 - 1200 mg | 56 | Placebo | 33% vs. 21% [1] |
| HDT Study Group 2002 | 340 | 900 - 1500 mg | 56 | Placebo, Sertralin | 24% vs. 32% |
| Levrubier, 2002 | 375 | 900 mg | 42 | Placebo | 53% vs. 42% |
[1] Kollektiv mit leichten und mittelschweren Depressionen
Die Ergebnisse der bisher vorliegenden Studien lassen keine wesentlichen Unterschiede in der Wirksamkeit der beiden alkoholischen Extrakte erkennen. Bei Berücksichtigung aller Studienergebnisse ist somit davon auszugehen, dass die Schwelle der Wirksamkeit für einzelne Symptome und Beschwerden, die im Rahmen der depressiven Erkrankung auftreten, bei etwa 300 mg Extrakt pro Tag liegen dürfte. In der Dosierung von etwa 500-1000 mg Extrakt pro Tag waren die Johanniskraut-Präparate im Rahmen der ärztlich betreuten Therapie mehrheitlich wirksamer als Placebo und vergleichbar wirksam wie die 4 synthetischen Präparate. Diese Bewertung gilt für leichte bis mittelschwere depressive Episoden, nicht dagegen für schwere Depressionen, bei denen die Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakten nicht ausreichend geprüft ist.
Johanniskraut-Extrakte neben synthetischen Antidepressiva:
Die Rolle und des „therapeutischen Umfeldes“ und der „Droge Arzt“
Die Ergebnisse von insgesamt 11 Studien im Vergleich mit 4 synthetischen Standard-Antidepressiva (s. o.) deuten, wie erwähnt, auf eine vergleichbare antidepressive Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakt bei leichte bis mittelschwere depressive Episoden hin. Bei diesen Studien mit Hypericum hatte die persönliche Zuwendung des Arztes, wie sie sich bei den Gesprächen mit den Patienten vor und während der Behandlung ergibt, offenbar einen maßgeblichen Anteil am Gesamterfolg der Therapie. Die Abbildung 1 zeigt dazu beispielhaft das Ergebnis einer entsprechenden Doppelblind-Studie im Sinne der Änderungen des Hamilton-Gesamt-Scores im Laufe einer 8-wöchigen Therapie mit einem Johanniskraut-Extrakt (1050 mg/d) im Vergleich mit dem Standard-Antidepressivum Imipramin (100 mg/d) und Placebo. 263 Patienten (197 Frauen, 66 Männer) mit leichten bis mittelschweren depressiven Episoden (ICD 1: F32.1 und F33.1) nahmen teil. Der initiale HAMD-Score betrug in den 3 Gruppen im Mittel 22,7. Die Besserungen bis zur 8. Woche betrugen unter Johanniskraut –15,4; unter Imipramin –14,2 und unter Placebo –12,1. In der statistischen Bewertung zum Gesamtverlauf war Johanniskraut dem Placebo signifikant überlegen und gleichwertig mit Imipramin (11).
Diese bemerkenswert hohe Erfolgsquote unter Placebo spricht für die gute ärztliche Betreuung der Patienten. Sieht man sich die anderen placebokontrollierten Studien in den Tabellen 1 und 2 an, so ist die relative Wirkstärke unter Placebo zwar nicht immer so hoch wie hier gewesen, betrugt aber in der Regel deutlich mehr als 50% des mit dem Verum erzielbaren Gesamteffektes. Für die Gegner der Therapie mit pflanzlichen Arzneimitteln lag es daher nahe, die absolut gesehen „nicht sehr eindrückliche Überlegenheit zwischen Placebo und Verum“ (2) als Spezificum von Johanniskraut-Präparaten im Besonderen und der Phytotherapie im Allgemeinen abzuqualifizieren.
Eine zufällig gewählte Stichprobe aus internen Zulassungs-Unterlagen moderner synthetischer Antidepressiva widerlegt jedoch den Verdacht, dass es sich dabei um ein Charakteristikum der Therapie mit Hypericum-Extrakten handelt. Auf der Grundlage des in den USA gültigen Freedom of Information Act wurden bei der FDA die Unterlagen angefordert, die zur Zulassung zweier „selektiver“ Antidepressiva geführt haben, nämlich NDA 20-031, betreffend die Zulassung von Paroxetin und NDA 18-936, betreffend die Zulassung von Fluoxetin. Für die Zulassung von Paroxetin durch die FDA, die im Jahre 1992 er folgte, waren insgesamt 13 placebo-kontrollierte Studien eingereicht worden. Die mittlere Differenz der Hamilton-Gesamtscores betrug bei diesen 13 Studien z. B. nach 4-wöchiger Therapie unter Paroxetin 10,1 und unter Placebo 6,8. Der kalkulatorische Arzneimitteleffekt betrug also 3,3 Scorepunkte und damit weniger als ein Drittel des therapeutischen Gesamteffektes (13).
Die Unterlagen für Fluoxetin (Zulassung 1988) enthielten 4 placebo-kontrollierte Studien, darunter eine sehr umfängliche Studie mit 746 ambulanten Patienten. Diese Patienten hatten je etwa zur Hälfte leichte bzw. mittelschwere Depressionen. Die prospektive Prüfung erfolgte außerdem mit 3 Dosierungen, nämlich mit 20, 40 und 60 mg pro Tag. Der optimale Effekt wurde mit 20 mg pro Tag erreicht, bei 60 mg pro Tag waren die Unterschiede gegenüber Placebo dagegen nicht mehr signifikant. Die Reduktion des HAMD-Gesamtscores entfiel nach 6-wöchiger Therapie bei den Patienten mit leichten Depressionen zu etwa 90% und bei den Patienten mit mittelschweren Depressionen zu etwa 60% auf die durch das ärztliche Umfeld induzierten „psychodynamischen“ Wirkungen und nur zu etwa 10% bzw. 40% auf die pharmakodynamischen Wirkungen des Arzneistoffes (13).
Die entscheidende Rolle des Arztes am Erfolg jeder antidepressiven Pharmakotherapie, wurde ebenso bei den zahlreichen neueren Studien deutlich. Zur vergleichenden Prüfung der Wirksamkeit von zwei „modernen“ Antidepressiva wurde z. B. in Norwegen eine randomisierte Doppelblind-Studie unter Praxis-Bedingungen durchgeführt „NORDEP-Studie“). 61 Allgemeinärzte behandelten 372 depressive Patienten über einen Zeitraum von 24 Wochen. Die Erfolgsquoten im Vergleich mit Placebo sind in der Abbildung 2 wiedergegeben. Die statistische Analyse zeigte 47% Remissionen unter Placebo verglichen mit 61% unter Sertralin und 54% unter Mianserin (9). Die Differenz der Responder zwischen Placebo und dem Wirkstoff Sertralin betrug somit 14%. Dieser geringe Unterschied ist auch deshalb bemerkenswert, weil der Hersteller von Sertralin zugleich auch der Sponsor der von Shelton et al. (15) publizierten Studie mit ist. Dort betrug die Differenz der Responder zwischen Placebo und Hypericum bei den Patienten mit leichten und mittelschweren Depressionen 12%, also fast ebenso viel, wie bei der „NORDEP-Studie“ im Vergleich mit Sertralin.
Die Agency for Health Care Policy and Research in den USA kam bei einer Metaanalyse von mehr als 80 Studien mit neueren Antidepressiva zu dem Ergebnis, dass die „Response“-Raten der Patienten im Mittel unter Placebo 32% und unter den Vera 50% betrugen (10). Eine entsprechende Berechnung ergab hier bei den 24 neueren Therapiestudien mit Johanniskraut-Extrakten (Tabellen 1 und 2) korrespondierende Response“-Raten 28% unter Placebo (Mittelwert aus 12 Kollektiven) und 55% unter Verum (Mittelwert aus 20 Kollektiven). Das heißt aber, dass bei der antidepressiven Pharmakotherapie insgesamt und ungeachtet der Herkunft der Wirkstoffe die Hälfte bis zwei Drittel der erzielbaren Behandlungs-Erfolge den Selbstheilungskräften des Patienten bzw. deren Förderung z. B. durch den behandelnden Arzt zu verdanken sind, während nur ein kleinerer Teil der Effektstärke auf die pharmakodynamischen Wirkungen der Arzneistoffe zurückzuführen ist. Den Behandelnden und dem gesamten „therapeutischen Umfeld“ (zu dem nicht zuletzt auch Apotheker und Apotheke gehören) kommt somit bei dieser Indikation die größere Bedeutung zu als den Arzneistoffen selbst. Die Umsetzung dieser Erkenntnis in die Praxis wäre von erheblicher pharmakoökonomischer Bedeutung (siehe Seiten … in diesem Heft).
Spezifische Nebenwirkungen: Schlecht für Patienten aber gut für Studienergebnisse?
Die vorangegangene Bewertung lässt einen wichtigen Faktor unberücksichtigt, nämlich den, dass die Studienergebnisse mit synthetischen Antidepressiva im Gegensatz zu denen mit den Johanniskraut-Extrakten, in der Regel durch „Entblindungen“ in der Gruppen-Zuordnung der Patienten begünstigt werden. Die Überbewertung der pharmakodynamische Effekte wird in diesen Studien durch Nebenwirkungen hervorgerufen, die für die Wirkstoffe so typisch sind, dass sie dem erfahrenen Arzt bei einem statistisch relevanten Teil der Fälle den Schlüssel der Zuordnung offen legen (7, 12). Ein Beispiel soll das verdeutlichen: In einer doppelblinden Vergleichsstudie zwischen Amitriptylin und Johanniskraut-Extrakt traten unter dem ersteren Mundtrockenheit bei 44%, Müdigkeit bei 26% und Schwindel bei 14% der Patienten auf, gegenüber 5% / 5% / 2% in der Johanniskraut-Gruppe (16). Der Arzt wird aber in der Regel dem synthetischen Präparat die stärkere Wirksamkeit zutrauen, was das Ergebnis zu dessen Gunsten verändern wird. Die Folge sind falsch positive Befunde, welche die Grundlage für Fehl-Interpretationen von Ergebnissen liefern (7, 12). Hierzu ein aktuelles Beispiel:
Im April des Jahres wurden die Ergebnisse einer großen US-Studie zur Prüfung der antidepressiven Wirksamkeit eines Johanniskraut-Extraktes im Vergleich mit dem synthetischen Standardpräparat Sertralin und Placebo publiziert (6). Die mit öffentlichen Mitteln von mehr als 4 Millionen US$ finanzierte Prüfung endete mit einem Fiasko: Die konfirmatorische Zielgröße, nämlich die Änderung des Hamilton-Depressions-Scores (HAMD), ergab zwischen keiner der 3 Behandlungsgruppen einen signifikanten Unterschied. Die Autoren bemühten sich daher um Schadensbegrenzung vor allem für das für das sowohl von der FDA als auch weltweit als Antidepressivum zugelassene Sertralin. Sie verwiesen in diesem Zusammenhang darauf, dass das Sertralin wenigstens „tendenziell“ etwas besser gewesen sei als Placebo und Hypericum (Abbildung 3).
Dieser Versuch der Rechtfertigung beruht jedoch auf einer bewussten Verschleierung weiterer Daten. Unter einer Zwischen-Überschrift “Assessment of Blindness to Treatment” heißt es nämlich in derselben Arbeit wörtlich: “Correct guesses for clinicians totaled 66% for sertraline, 29% for hypericum, and 36% for placebo (p=0.001)” (6). Mit anderen Worten: Bei 52 der 79 Patienten, die mit Sertralin behandelt worden waren, war den Ärzten die Gruppenzuordnung bekannt! Die Prüf-Ärzte in dieser Studie dürften aber allein von diesem Antidepressivum mit FDA-Zulassung eine Wirksamkeit erwartet haben, was die nicht signifikanten Unterschiede um etwa 2 HAMD-Scores zugunsten von Sertralin (siehe Abbildung 3) mehr als ausreichend erklärt. Die positive Korrelation zwischen der Wirksamkeit und der Quote „entblindender“ Nebenwirkungen war bereits von Kirsch und Sapirstein (1998) dargelegt worden. Die Therapie mit trizylklischen Antidepressiva führt aber bei etwa 50-60%, diejenige mit „moderneren“ Antidepressiva bei etwa 20-30%, diejenige mit Johanniskraut-Extrakt aber nur bei 1-3% der Patienten zu solchen Nebenwirkungen. Dadurch werden Johanniskrautextrakte beim Nachweis der Wirksamkeit aus rein formalen Gründen benachteiligt (12).
Die vorangegangenen Überlegungen können von weitreichender Bedeutung für die Ökonomie der antidepressiven Pharmakotherapie sein. Zu diesem Aspekt wird auf den letzten Beitrag des vorliegenden Schwerpunktheftes „Johanniskraut“ verwiesen.
Zusammenfassung
Die Ergebnisse von 36 kontrollierten Studien zur Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakten wurden bis zum Herbst 2002 publiziert. Etwa 3000 Patienten, fast ausschließlich solche mit leichten und mittelschweren depressiven Episoden, waren eingeschlossen. Die Studien ab 1990 werden zusammenfassend dargestellt. Die konfirmatorischen Prüfkriterien waren meistens die Score-Werte bzw. Response-Quoten der Hamilton-Depressions-Skala (HAMD).
Bei 10 Studien, basierend auf Extrakten, hergestellt mit 50% oder 60% Ethanol in Wasser (V/V), reichten die Dosierungen von 300 mg bis 1050 mg Extrakt pro Tag. Bei 5 der 10 Studien wurde im Vergleich mit Placebo geprüft und in allen 5 Fällen die signifikante Überlegenheit der Hypericum-Extrakte nachgewiesen. Im Vergleich mit Imipramin oder Fluoxetin waren die Erfolge mit Hypericum gleichwertig oder sogar besser. Mit einem Extrakt, hergestellt mit 80% Methanol in Wasser (V/V) wurden im Zeitraum nach 1990 die Ergebnisse von insgesamt 14 kontrollierten Studien publiziert, davon 7 im Vergleich mit Placebo, je 2 gegen Imipramin und Sertralin und je eine im Vergleich mit Maprotilin, Amitriptylin oder Lichttherapie. Die Dosierungen lagen im Bereich von 450-1200 mg Extrakt pro Tag. Die statistische Auswertung der Hamilton-Gesamtscores zeigte bei 5 von 7 placebokontrollierten Studien signifikante Unterschiede zwischen dem Hypericum-Extrakt und Placebo. Bei 6 der 7 Vergleichs-Studien gegen insgesamt 4 synthetische Antidepressiva ergaben sich keine signifikanten Unterschiede im Behandlungserfolg.
Diese Ergebnisse der bisher vorliegenden Studien lassen keine wesentlichen Unterschiede in der Wirksamkeit der alkoholischen Extrakte erkennen. Bei Berücksichtigung aller Studienergebnisse ist somit davon auszugehen, dass die Schwelle der Wirksamkeit für einzelne Symptome und Beschwerden, die im Rahmen der depressiven Erkrankung auftreten, bei etwa 300 mg Extrakt pro Tag liegen könnten. In der Dosierung von etwa 500-1000 mg Extrakt pro Tag sind diese Johanniskraut-Präparate im Rahmen der ärztlich gestützten Therapie vergleichbar wirksam, wie synthetische Antidepressiva. Diese Aussage gilt nur für i leichte und mittelschwere depressive Episoden; bei schweren Depressionen sind Johanniskraut-Extrakte nicht ausreichend geprüft.
Legenden zu den Abbildungen
Besserung des Gesamt-Scores der Hanilton-Depressions-Skala (HAMD) bei 8-wöchiger Behandlung mit einem Johanniskraut-Extrakt im Vergleich mit Imipramin und Placebo. Der größte Beitrag zur Wirksamkeit entfällt auf die „Droge Arzt“ (Nach: Phillipp et al., 1999).
Ergebnis einer randomisierten Studie mit zwei synthetischen Antidepressiva im Vergleich mit Placebo bei niedergelassenen Allgemeinärzten in Norwegen. Das „therapeutische Umfeld“ hat auch hier den größten Einfluss auf den Erfolg der Behandlung (Nach: Malt et al., 1999).
Scheinbarer, nicht-signifikanter Therapievorteil von Sertralin in einer großen US-Studie. Die einfache Erklärung für die Differenz um etwa 2 HAMD-Einheiten ergibt sich aus den unterschiedlichen Quoten von richtiger Zuordnungen der Prüfärzte zum Randomisierungs-Schlüssel, die unter Sertralin 66%, unter Placebo aber nur 36% und unter Johanniskraut-Extrakt nur 29% der damit behandelten Patienten entsprachen (Nach: Hypericum Depression Trial Study Group, 2002).
Prof. Dr. med. Volker Schulz
Oranienburger Chaussee 25
D – 13465 Berlin
Literatur
Anonymus (2001) Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products: CPMP/EWP/518/97 rev 1 draft. EMEA 2001.
Anonymus (2000) Nutzen und Risiken von Johanniskraut. arznei-telegramm 2000;31: 15.
Brenner R, Azbel V, Madhusoodanan S, Pawlowska M (2000) Comparison of extract of hypericum (LI 160) and sertraline in the treatment of depression: a double-blind, randomized pilot study. Clin Therap 22: 411-419.
Gensthaler BM (2001) Johanniskraut ist Placebo überlegen. Pharm Ztg 146 Nr. 24 (Vorläufige Mitteilung vom 24.06.01).
Hamilton M (1960) A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 23: 56-61.
Hypericum Depression Trial Study Group: Effect of Hypericum perforatum (St. John’s Wort) in Major Depressive Disorder. A Randomized Controlled Trial. JAMA 287: 1807-14, 2002.
Kirsch I, Sapirstein G (1998) Listening to Prozac but hearing placebo: A meta-analysis of antidepressant medication. Prevention & Treatment, 1, Article 0002a. Available on the World Wide Web: http://journals.apa.org/prevention/volume1/pre0010002a.html.
Lecrubier Y, Clerc G, Didi R, Kieser M (2002) Efficacy of St. John’s Wort WS 5570 in major depression: A double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 159: 1361-366.
Malt UF, Robak OH, Madsbu HP, Bakke O, Loeb M (1999) The Norwegian naturalistic treatment study of depression in general practice (NORDEP)-I: Randomised double blind study. BMJ 318: 1180-4.
Mulrow CD, Williams JW, Trivendi M (1999) Treatment of depression: newer pharmacotherapies. AHCPR publication no. 99-E014. http://www.ahcpr.gov/clinic/deprsumm.htm.
Philipp M., Kohnen R., Hiller K.O.: Hypericum extract versus imipramine or placebo in patients with moderate depression: Randomised multicentre study of treatment for eight weeks. BMJ 319: 1534-9, 1999.
Schulz V (1999) Stellenwert von Hypericum-Extrakten in der Therapie leichter bis mittelschwerer Depressionen. In: Loew D, Blume H, Dingermann T (Hrsg.) Phytopharmaka V – Forschung und klinische Anwendung. Steinkopff-Verlag, Darmstadt, pp. 151-156.
Schulz V (2000) The psychodynamic and pharmacodynamic effects of drugs: A differenciated evaluation of the efficacy of phytotherapy. Phytomed 7: 73-81.
Schulz V (2001) Incidence and clinical relevance of the interactions and side effects of Hypericum preparations. Phytomed 8:152-160.
Shelton CR, Keller MB, Gelenberg A et al. (2001) Effectiveness of St. John´s Wort in major depression: a randomized controlled trial. JAMA 285: 1978-85.
Wheatley D (1997) LI 160, an Extract of St. John’s Wort, Versus Amitriptyline in Mildly to Moderately Depressed Outpatients - a Controlled 6-Week Clinical Trial. Pharmacopsychiatry 30 (Suppl): 77 - 80.
Ginkgo-Extrakt oder Cholinesterase-Hemmer bei Demenzkranken:
Was von Therapie-Studien und -Leitlinien verschwiegen wird.
Zusammenfassung
Die Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT) ist neben der vaskulär bedingten Demenz das wichtigste Anwendungsgebiet für Ginkgo-biloba-Extrakt (EGb). Die therapeutische Wirksamkeit begründet sich in dessen neuroprotektiven, metabolischen und rheologischen Wirkungen. Neben diesen Mechanismen, auf deren Basis auch die Wirksamkeit älterer synthetischer Nootropica erklärt wird, hat im letzten Jahrzehnt die Hypothese, dass der DAT ein „cholinerges Defizit“ zentraler Synapsen zugrunde liege, zur Entwicklung einer neuen Gruppe von Arzneimitteln geführt, nämlich den Cholinesterase(CHE)-Hemmen.
Dem EGb stehen somit auf synthetischer Seite jetzt auch die CHE-Hemmstoffe Tacrin, Donezepil, Rivastigmin und Galantamin gegenüber. Direkte Vergleichsstudien fehlen. Für beide Stoffgruppen liegen aber Langzeitstudien (Dauer 24-56 Wochen) zum Nachweis der Wirksamkeit gemäß den gültigen Leitlinien der EU vor. Als primäre Zielgröße hat dort bisher nur eine psychometrische Skala allgemeine Anerkennung gefunden, nämlich der kognitive Teil der Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-Cog). Deren Score-Bereich reicht von 1 bis 70 (je niedriger, je besser); die Anfangswerte der Patienten in den Studien liegen zwischen 20 und 30; die Besserungen abzüglich Placebo nach halbjähriger Therapie bei etwa 2 unter Ginkgo-Extrakt und bei 2-4 Punkten bei den CHE-Hemmern. Die relativ geringen Unterschiede werden jedoch bei den CHE-Hemmern durch das Auftreten arzneimittel-spezifischer Nebenwirkungen in Frage gestellt. Im Gegensatz zur Behandlung mit EGb traten unter den CHE-Hemmern bei bis zu 90% der Patienten Brechreiz und Erbrechen auf, so dass der Verdacht besteht, dass der scheinbare Vorsprung in der Effektstärke methodische Ursachen im Sinne der Entschlüsselung der Therapiegruppen hat.
Darüber hinaus kam es bei Beendigung der Einnahme von CHE-Hemmern zur schnellen Umkehr der Therapieerfolge, was mit EGb nicht in diesem Ausmaß beobachtet wurde. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind bei den CHE-Hemmern um mehr als das 10-fache und die Therapiekosten um etwa das 5-fache höher als bei EGb. Unter den limitierten Möglichkeiten der Behandlung der DAT erscheint daher im Vergleich mit den CHE-Hemmern die Therapie mit EGb nach wie vor als Methode der Wahl.
Schlüsselwörter:
Ginkgo-biloba-Extrakt, Cholinesterase-Hemmer, Alzheimer-Demenz, Wirksamkeit, Nebenwirkungen, Therapiekosten.
Einführung
In Deutschland leben gegenwärtig etwa 1 Million Patienten mit therapiebedürftiger Demenz. Modellrechnungen bis zum Jahre 2030 haben ergeben, dass sich diese Zahl in Deutschland auf etwa 2 Millionen verdoppeln wird (Bickel, 1997); in den USA werden es dann allein 9 Millionen mit Alzheimer-Demenz sein (Doody et al., 2001). Die Möglichkeiten der nichtmedikamentösen Behandlung beschränken sich im Wesentlichen auf die ärztliche Zuwendung und Aufklärung der Patienten und deren Pflegenden. Kognitive Trainingsprogramme sind bei vielen dieser Patienten eher schädlich als nützlich (Small et al., 1997). Sowohl die American Academy of Neurology als auch das britische National Institute for Clinical Excellence haben sich kürzlich dafür ausgesprochen, Cholinesterasehemmer bei Patienten mit Alzheimer-Demenz einzusetzen (Doody et al., 2001; O’Brian und Ballard, 2001). Nach Auffassung der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) hat auch die Wirksamkeit der Pharmakotherapie der Demenz „noch nicht den Bereich des Wünschenswerten erreicht“. Weiter heißt es dazu in der Therapie-Leitlinie „Demenz“ der AkdÄ jedoch: „Wie bei anderen schweren Erkrankungen, für die noch keine ausreichenden Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen, ist jedoch auch bei der Demenz ärztliches Gebot, möglichst kleine Verbesserungen und Erleichterungen anzustreben, zumal von vornherein nicht absehbar ist, ob und in welchem Maße ein Patient auf ein Antidementivum anspricht“ (AkdÄ, 2001).
Antidementiva
Zur Behandlung der Demenz wurde in den letzten 30 Jahren eine Reihe von Arzneien geprüft und angewendet. Die unterschiedlichen Wirkstoff-Gruppen spiegeln auch die im Laufe der Zeit häufig wechselnden Hypothesen zur Pathogenese der Demenz wieder (Tabelle 1). Gegenwärtig gilt der Mangel des Neurotransmitters Acetylcholin in der Hirnrinde als besonders konsistenter neurobiologischer Befund bei der Demenz vom Alzheimer-Typ. Wirkstoffe aus der Gruppe der Cholinesterase(CHE)-Hemmer sollen in diesem Sinne die Konzentration des Acetylcholins im synaptischen Spalt erhöhen. Diese Behandlung eines „cholinergen Defizits“ durch CHE-Hemmer bei der Demenz weist gewisse Parallelen zur Therapie „adrenerger synaptischer Defizite“ durch MAO- und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) bei der Depression auf. Nach den Regeln der Physiologie könnten sich CHE-Hemmer gegenüber MAO-Hemmern und SSRIs aber auch antagonistisch beeinflussen. In Hinblick auf Depression und Demenz scheint das zum Glück nicht der Fall zu sein. Allerdings erwachsen an dieser Stelle auch gewisse Zweifel daran, ob es sich bei den beiden Wirkprinzipien tatsächlich um mehr als nur neurobiochemische Korrekturen handelt.
Die CHE-Hemmer sind nicht die erste und werden sicherlich auch nicht die letzte Wirkstoffgruppe in der Indikation Demenz sein. Eine ganze Reihe weiterer Hypothesen zur Pathogenese und zur zukünftigen Behandlung der Demenz werden heute bereits diskutiert (Mertens, 2002). Als das gegenwärtig jüngste Glied in der Kette der Entwicklungen von Antidementiva haben die CHE-Hemmer gegenüber den älteren Nootropica zweifellos den Vorteil, nach den aktuellsten Leitlinien (siehe nächsten Abschnitt) untersucht worden zu sein. Das kann aber nicht heißen, dass die Ergebnisse aller früheren klinischen Studien auf diesem Gebiet wertlos sind. Dem moderneren Nachweis der Wirksamkeit steht hier außerdem der Nachteil der kürzeren Zeitspanne von klinischen Erfahrungen mit den CHE-Hemmern gegenüber. Darüber hinaus sind für deren therapeutische Wertigkeit in der Praxis noch weitere Kriterien zu berücksichtigen, wie zum Beispiel die Verträglichkeit, die Akzeptanz durch die Patienten und die Kosten der Behandlung.
Die offiziellen Empfehlungen zur Therapie (AkdÄ, 2001; Doody et al., 2001; O’Brian und Ballard, 2001) orientieren sich aber fast ausschließlich an den statistischen Zahlenwerten zur Wirksamkeitsbemessung aus kontrollierten Studien der letzten Jahre. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft hat in ihren „Empfehlungen zur Therapie der Demenz“ einseitig erklärt: „Von den hier vorgestellten Antidementiva sind aus der Perspektive des Wirksamkeitsnachweises ohne Zweifel die Acetylcholinesterasehemmer als Medikamente der ersten Wahl für die Alzheimer-Demenz anzusehen. Zur Begründung des alternativen Einsatzes anderer Wirkstoffgruppen liegen nur wenige Hinweise aus klinischen Studien vor. Hier müssen behördliche Zulassung, individuelle Wirkung und Verträglichkeit als weitere Kriterien dienen“ (AkdÄ, 2001). Die AkdÄ räumt mit dieser Formulierung ein, dass ihre Empfehlungen allein „aus der Perspektive des Wirksamkeitsnachweises“ getroffen wurden. Dieser Beweisführung soll deshalb im Folgenden noch einmal nachgegangen werden. Die Betrachtung beginnt mit einem kurzen Abriss zur aktuellen Methodik der klinischen Prüfung von Antidementiva.
Leitlinien und Methoden zur klinischen Prüfung von Antidementiva
Die Demenz ist ein Syndrom, das durch Störungen des Gedächtnisses, des Denkvermögens und der emotionalen Kontrolle gekennzeichnet ist. Entscheidend für die Diagnose gemäß ICD 10 ist das Vorliegen einer kognitiv-intellektuellen Störung, die mehrere Bereiche betrifft und die einen Schweregrad erreicht haben muss, mit dem eine erhebliche Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens verbunden ist (Dilling et al., 1993). Für den Wirksamkeitsnachweis der Pharmakotherapie der Demenz liegt seit 1997 eine Leitlinie der EU vor (CPMP, 1997). Darin wird eine Besserung auf mindestens 2 von 3 Prüfebenen im Sinne der Kognition, der Aktivitäten des täglichen Lebens und des klinischen Gesamteindruckes gefordert (Kasten 1).
Für jede der 3 Ebenen wurde eine Vielzahl psychometrischer Testverfahren entwickelt und angewendet. Als primäre Zielgröße hat in den neuen Studien aber bisher nur eine solche Skala allgemeine Verbreitung und Anerkennung gefunden, nämlich der kognitive Teil der Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-Cog) (Ihl und Weyer, 1993; Ihl, 2002). Deren Score-Bereich reicht von 1 bis 70 (je niedriger, je besser); die jährliche Progression beträgt bei unbehandelten Alzheimer-Patienten 2-10 Punkte; der „Basiswert“ der Patienten in den Studien liegt zwischen 20 und 30; als „Responder“ wurden in einer Reihe von Studien solche Patienten bezeichnet, die sich im Laufe der mindestens 24-wöchigen Therapie um 4 oder mehr Punkte verbesserten (Kasten 2). Die vergleichende Bewertung der Wirksamkeit fokussiert sich deshalb im Folgenden auf die Veränderungen der ADAS-cog-Scores in den Studien.
Kritischer Vergleich der Befunde zur Wirksamkeit von EGb und CHE-Hemmern
Sowohl für die CHE-Hemmer (Tacrin, Donezepil, Rivastigmin und Galantamin) als auch für Ginkgo-Spezialextrakt (EGb) liegen kontrollierte Therapiestudien gemäß den oben genannten Leitlinien der EU von 1997 vor. Für EGb wurden darüber hinaus seit 1976 insgesamt 38 weitere kontrollierte klinische Studien gemäß früher gültigen Kriterien zur Prüfung der Wirksamkeit von Nootropica publiziert (Ernst and Pittler, 1999; Schulz et al., 2001). Die Abbildung 1 zeigt die Änderungen der Mittelwerte der ADAS-cog-Scores in einer Studie mit dem Ginkgo-Extrakt EGb 761 (120 mg/d) im Verlauf von 56 Wochen bei 309 Patienten (155 EGb, 154 Placebo). Die Kurven zeigen eine spontane Verbesserung in beiden Gruppen in den ersten 3 Monaten, danach eine schnellere Progression unter Placebo und eine langsamere unter EGb 761. Aus der Darstellung lässt sich ableiten, dass die Progression der kognitiven Störung im Mittel um etwa 9 Monate gegenüber Placebo verzögert wurde (Le Bars et al, 1997).
Die Abbildung 2 zeigt ein ganz ähnliches Bild bei einer 24-wöchigen Studie mit dem CHE-Hemmer Donezepil (10 mg/d; n = 157) im Vergleich mit Placebo (n = 162). Auch hier lässt sich nach anfänglicher Besserung nach 6-12 Wochen eine unterschiedliche Progredienz in beiden Gruppen erkennen, die jedoch nach Beendigung der Therapie innerhalb von 6 Wochen wieder aufgehoben wurde. Bei Extrapolation des linearen Abschnittes der Verlaufskurve mit Donezepil ergäbe sich, ähnlich wie bei EGb, eine Verzögerung der Progression der Symptome um etwa 6-10 Monate (Rogers et al., 1998). Fasst man, unter Beschränkung auf Patienten mit nachgewiesener Demenz vom Alzheimer-Typ, die jeweils wirksamste Dosis und die statistische Auswertung im Sinne der „Intention-to-treat“(ITT)-Analyse, alle bisher publizierten Studien zusammen, so ergibt sich, gemessen an den mittleren Veränderungen der ADAS-cog-Scores rein numerisch ein um 1-2 Punkte besseres Ergebnis bei den Studien mit den CHE-Hemmern im Vergleich mit EGb (Tabelle 2).
Der scheinbare Vorsprung der CHE-Hemmer könnte jedoch zu wesentlichen Teilen durch einen methodischen Fehler bedingt sein. Wer jemals selbst eine klinische Doppelblindstudie durchgeführt hat, der weiß, wie bedeutsam gerade bei Behandlungen mit marginaler Effektstärke (hier: Differenzen der „Responder“ zwischen Verum und Placebo wenig über 10%) die zufällige Erkennung der Gruppenzuordnung einzelner Patienten für das Gesamtergebnis sein kann. Die wichtigste Ursache für zufällige „Entblindungen“ in diesem Sinne sind Nebenwirkungen, die für den geprüften Wirkstoff so typisch sind, dass sie erfahrenen Ärzten zwangsläufig den Schlüssel der Zuordnung offen legen. Die CHE-Hemmer verursachen aber so typische gastrointestinale Symptome, dass diese selbst für medizinische Laien erkennbar sind (siehe Tabelle 2). Die Studie mit dem bislang besten statistischen Ergebnis zur Wirksamkeit (Corey-Bloom et al., 1998: siehe Tabelle 2), wurde beispielsweise so durchgeführt, dass in einer 7-wöchigen „Titrations-Phase“ die individuell verträgliche Dosis dadurch ermittelt wurde, dass stufenweise bis zum Auftreten von Brechreiz und Erbrechen gesteigert wurde. Dieses Vorgehen bedeutet jedoch für Ärzte und Patienten bereits im frühen Stadium eine weitgehende Offenlegung der Verschlüsselung der Behandlungsgruppen!
Das Problem der nur scheinbaren Verblindung kontrollierter Therapiestudien ist weit verbreitet und betrifft keineswegs nur die CHE-Hemmer. In Anbetracht der geringen numerischen Differenzen, die hier als Belege eines Therapievorteils dienen, hätte der Einfluss, den die teilweise Entschlüsselung des Randomisierungs-Codes auf das statistische Ergebnis haben könnte, aber auf allen Ebenen der Diskussion und Bewertung kritisch berücksichtigt werden müssen. Weder in den Orginal-Arbeiten (Burns et al., 1999; Corey-Bloom et al., 1998; Knapp et al., 1994: Raskind et al., 2000; Rogers et al., 1998; Rösler et al., 1999; Tariot et al., 2000; Wilcock et al, 2000), noch in dazugehörigen Reviews der Conchrane Dementia and Cognitive Impairment Group (Birks et al., 2000 und 2001; Olin and Schneider, 2001; Quizilbash et al, 2000) noch in den Leitlinien zur Therapie der Demenz (AkdÄ, 2001; Doody et al., 2001; O’Brian und Ballard, 2001) findet sich aber nur ein einziger Satz zu diesem bedeutsamen Mangel der Studien.
Diskussion und Schlussfolgerungen
Dem ärztlichen Gebot, bei schweren Erkrankungen, für die noch keine kausalen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen, kleine Verbesserungen und Erleichterungen für den Patienten anzustreben, kann man auf unterschiedliche Weise gerecht werden. Bei Patienten mit Demenz stellt sich hier auch die Frage, was für und was gegen den primären Einsatz der neuen CHE-Hemmer spricht. Die AkdÄ hat ihre Entscheidung „aus der Perspektive des Wirksamkeitsnachweises“ getroffen. Dabei wurden aber offensichtlich nur diejenigen Studien berücksichtigt, die gemäß den neuesten Leitlinien durchgeführt worden sind. Die Bewertung hat sich vorrangig nur an statistischen Zahlenwerten orientiert und dabei wichtige Rahmenbedingungen der Studien, wie die Frage der „Verblindung“ der Gruppen, aber auch den vielleicht wichtigsten Einfluss im Sinne der ärztlichen Zuwendung (siehe in den Abb. 1 und 2 den Verlauf der Kurven unter Placebo in den Monaten 1-3), außer Acht gelassen.
Die Antidementiva, die bisher in Deutschland am meisten verordnet wurden, sind Ginkgo-biloba-Extrakte. Diese blicken auf eine mehr als 30-jährige Erfahrung in der ärztlichen Verordnung zurück und genießen nach wie vor eine hohe Akzeptanz bei den Patienten. Die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen liegt bei wenigen Prozent und damit um wenigstens eine Zehnerpotenz niedriger als im Durchschnitt bei den CHE-Hemmern. Zwar gibt es bei den letzteren eine einzelne Studie, bei der eine relativ geringere Zahl von Nebenwirkungen registriert wurde. Diese Studie wurde aber mit einer niedrigen Dosis durchgeführt und mit einem sehr ungewöhnlichem Ergebnis in Bezug auf die Änderungen der ADAS-cog-Scores abgeschlossen (Homma et al., 2000; Mohs et al., 2001). Bei der Häufigkeit von Nebenwirkungen, wie sie aus der Tabelle 2 für die gegenwärtig zugelassenen CHE-Hemmer ersichtlich sind, ist im übrigen mit hoher Wahrscheinlichkeit davon auszugehen, dass in der Praxis die Dosierungen, wenn nicht bereits vom Arzt, dann spätestens von den Patienten oder deren Angehörigen auf verträglichere und damit subtherapeutische Bereiche reduziert werden. Ein ähnliches Phänomen wird z. B. bei den trizyklischen Antidepressiva seit Jahrzehnten beobachtet (Linden et al., 2000; Munizza et al., 1995).
Darüber hinaus bedarf der rasche Verlust des Behandlungseffektes nach Absetzen der Therapie (siehe Abbildung 2) der kritischen Beobachtung. Eine vergleichende Untersuchung hat ergeben, dass die Zunahme des ADAS-cog-Scores innerhalb von 6 Wochen nach dem Absetzen von CHE-Hemmern (Donezepil, Rivastigmin und Galantamin) im Mittel 3,41 Punkte betrug, gegenüber nur 1,17 Punkten nach dem Absetzen herkömmlicher Nootropica, insbesondere EGb (Rainer et al., 2001). Das könnte von einiger Relevanz für die Praxis sein, weil die Therapie mit Antidementiva auch bei den ursprünglichen „Respondern“ in vielen Fällen sicherlich nicht bis zum Lebensende der Patienten fortgesetzt werden kann.
Die Freiheit der Therapie wird leider zunehmend auch eine Frage der Ökonomie. Im Falle der Antidementiva betragen bei optimaler Dosierung die Behandlungskosten pro Tag bei den CHE-Hemmern das 3- bis 6-fache derjenigen mit dem herkömmlichen Ginkgo-Extrakt. In absoluten Beträgen entspricht das pro Patient jährlichen Mehrkosten von etwa 1000 €. Bei konsequenter Umsetzung würde das allein in Deutschland jährliche Arzneimittel-Mehrkosten von 1 Milliarde € verursachen. Auch diese Bürde ist vor dem Hintergrund eines relativ kleinen und möglicherweise nur methodisch bedingten Vorteiles der Wirkstärke der CHE-Hemmer gegenüber Patienten und Kassen kaum zu vertreten.
Legenden zu den Kästen, Tabellen und Abbildungen
Kasten 1: Nachweis der Wirksamkeit von Antidementiva…
Kasten 2: Alzheimer’s Disease Assessment Scale …
Tabelle 1: Einteilung der Antidementiva
Tabelle 2: Wirksamkeit und „Entblindung“ bei Studien mit EGb und CHE-Hemmern (Demenz vom Alzheimer-Typ, jeweils wirksamste Dosis und die statistische Auswertung im Sinne der „Intention-to-treat“(ITT)-Analyse)
Abbildung 1: Mittlere Verläufe der Änderungen der ADAS-cog-Scores bei Patienten mit Demenz unter der Behandlung mit Ginkgo-Extrakt im Vergleich mit Placebo (Le Bars et al., JAMA 278,1997: 1327-32)
Abbildung 2: Mittlere Verläufe der Änderungen der ADAS-cog-Scores bei Patienten mit Demenz unter der Behandlung mit dem CHE-Hemmer Donezepil im Vergleich mit Placebo (Rogers et al., Neurology 50, 1998: 136-145)
Prof. Dr. med. Volker Schulz
Oranienburger Chaussee 25
D – 13465 Berlin
Literatur
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ): Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft - Demenz. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Köln, 2001.
Bickel H: Allgemeine Gerontopsychiatrie; Grundlagen des normalen und pathologischen Alterns. In Förstl H (Herausg.): Lehrbuch der Gerontopsychiatrie. Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart 1997: 1-15.
Birks J, Grimley EJ, Iakovidou V, Tsolaki M: Rivastigmine for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2001; CD001194
Birks JS, Melzer D, Beppu H: Donepezil for mild and moderate Alzheimer's disease. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2000; CD001190.
Burns A, Rossor M, Hecker J, Gauthier S, Petit H, Moller HJ, Rogers SL, Friedhoff LT: The effects of donepezil in Alzheimer's disease - results from a multinational trial. Dement.Geriatr.Cogn Disord. 1999; 10: 237-244
Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP): Note for Guidance on Medicinal Products in the Treatment of Alzheimer’s Disease. London, September 1997, CPMP/EWP/553/95.
Corey-Bloom J, Anand R, Veach J: A randomized trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer`s disease. International Journal of Geriatric Pharmacology 1998; 1: 55-65.
Dilling H, Mombour W, Schmidt MH: ICD-10; Internationale Klassifikation psychischer Störungen. Verlag Hans Huber, Bern, 1993.
Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al.: Practice parameter: Management of dementia (an evidence-based review). Neurology 2001; 56: 1154-66.
Ernst E, Pittler MH: Ginkgo biloba for dementia - a systematic review of double-blind placebo controlled trials. Clin Drug Invest 1999; 4: 301-308.
Homma A, Takeda M, Imai Y, Udaka F, Hasegawa K, Kameyama M, Nishimura T: Clinical efficacy and safety of donepezil on cognitive and global function in patients with Alzheimer's disease. A 24-week, multicenter, double-blind, placebo-controlled study in Japan. E2020 Study Group. Dement Geriatr Cogn Disord 2000; 11: 299-313.
Ihl R, Weyer G: Die Alzheimer`s Disease Assessment Scale (ADAS). Weinheim: Beltz Test, 1993.
Ihl R: Demenzerkrankungen – Was bringen die neuen Antidementiva? MMW – Fortschr Med 2002; 144: 424-429.
Knapp MJ, Knopman DS, Solomon PR, Pendlebury WW, Davis CS, Gracon SI: A 30-week randomized controlled trial of high-dose tacrine in patient with Alzheimer’s disease. JAMA 1994; 271: 985- 991.
Le Bars PL, Kieser M, Itil KZ: A 26-week analysis of a double-blind, placebo-controlled trial of the ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2000; 11: 230-237.
LeBars PL, Katz MM, Berman N, Itil TM, Freedman AM, Schatzberg AF: A placebo-controlled double-blind randomized trial of an extract of ginkgo biloba for dementia. Journal of the American Medical Association 1997; 278: 1327-1332.
Linden M, Ahrens B, Schotte K: Einfluß von Richtlinienempfehlungen auf die Niedrigdosierung trizyklischer Antidepressiva am Beispiel von Doxepin. Psychopharmakotherapie 2000; 7: 75-79.
Mertens S: Ailzheimer-Krankheit – Potenzielle therapeutische Ansätze. Deutsches Ärzteblatt 2002; 99: 1852-54.
Mohs RC, Doody RS, Morris JC, Ieni JR, Rogers SL, Perdomo CA, Pratt RD: A 1-year, placebo-controlled preservation of function survival study of donepezil in AD patients. Neurology 2001; 57: 481-488.
Munizza C, Tibaldi G, Bollini P et al. (1995) Prescription pattern of antidepressants in out-patient psychiatric practice. Psychol Med 25: 771-8.
O’Brien JT, Ballard CG: Drugs for Alzheimer’s disease. Chilinesterase inhibitors have passed NICE’s hurdle. BMJ 2001; 325: 123-124.
Olin J, Schneider L: Galantamine for Alzheimer's disease (Cochrane Review). Cochrane.Database.Syst.Rev. 2001; 4: CD001747.
Qizilbash N, Birks J, Lopez AJ, Lewington S, Szeto S: Tacrine for Alzheimer's disease. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2000; CD000202.
Rainer M, Mucke HAM, Krüger-Rainer C, Kraxberger E, Haushofer M, Jellinger KA: Cognitive relaps after discontinuation of drug therapy in Alzheimer’s disease: cholinersterase inhibitors versus nootropics. J Neural Transm 2001; 108: 1327-33.
Raskind MA, Peskind ER, Wessel T, Yuan W: Galantamine in AD: A 6-month randomized, placebo-controlled trial with a 6-month extension. The Galantamine USA-1 Study Group. Neurology 2000; 54: 2261-2268.
Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs R, Friedhoff LT: A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Donepezil Study Group. Neurology 1998; 50: 136-145.
Rösler M, Anand R, Cicin-Sain A, Gauthier S, Agid Y, Dal Bianco P, Stahelin HB, Hartman R, Gharabawi M: Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer's disease: international randomised controlled trial. BMJ 1999; 318: 633-638.
Schulz V, Hänsel R, Tyler VE: Rational Phytotherapy, 4th Edition. Springer. Berlin, Heidelberg, New York, 2001, pp 46-52.
Small GW, Rabins PV, Barry PP et al.: Diagnosis and treatment of Alzheimer’s disease and related disorders. Consensus statement of the American Association for Geriatric Psychiatry, the Alzheimer’s Association, and the American Geriatrics Society. JAMA 1997; 278: 1363-71.
Tariot PN, Solomon PR, Morris JC, Kershaw P, Lilienfeld S, Ding C: A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD. The Galantamine USA-10 Study Group. Neurology 2000; 54: 2269-2276.
Wilcock GK, Lilienfeld S, Gaens E: Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: multicentre randomised controlled trial. Galantamine International-1 Study Group. BMJ 2000; 321: 1445-1449.
Statement zum Thema:
Pflanzliche Arzneimittel in der hausärztlichen Praxis: Basistherapie oder Luxus?
Naturheilkunde und ärztliche Ausbildung
Nur 61 Prozent der medizinischen Fakultäten bieten Lehrveranstaltungen an, die über Naturheilkunde unterrichten. In Deutschland gibt es nur 1 Lehrstuhl (Berlin) und 1 Professur für Naturheilkunde (Ulm), obwohl nach neueren Umfragen 73 Prozent der Deutschen Naturheilmittel verwenden; in den 70er Jahren waren es noch 50 Prozent. Skepsis gegenüber „chemischen“ Arzneimitteln und der Rückruf wirksamer Substanzen wegen gefährlicher, unerwünschter Arzneimittelwirkungen mögen eine Ursache dafür sein. Andererseits will man wohl bewußt einen Akzent gegen die technisch dominierte Medizin setzen, die zwar Symptome diagnostiziert und behandelt, den Menschen mit seinen Ängsten und Wünschen aber oft allein lässt.
Nach dem Text von § 27 der Approbationsordnung für Ärzte von 26. April 2002 soll sich das Informationsdefizit über die Naturheilkunde ändern, denn dort heißt es: „Unabhängig von der fachlichen Bewertung werden Naturheilverfahren von den Patienten in hohem Maße nachgefragt. ... Grundkenntnisse in den Naturheilverfahren sollen daher zu den Zulassungsvoraussetzungen zum zweiten Abschnitt der Ärztlichen Prüfung gehören.“
Johanniskraut und Depression
Die Depression ist häufig in der Praxis des Hausarztes und begegnet ihm als ein komplexes Krankheitsbild aus inneren und äußeren Faktoren, wie endogenen, reaktiven, neurotischen und somatogenen. Psychische Störungen werden bei Konsultationen in der Hausarztpraxis mit über 10 Prozent, bei psychosomatischen Störungen sogar zwischen 30 und 45 Prozent der Patienten angegeben. Primärsymptome der Depression sind gedrückte Stimmung, Verlust von Freude und Interesse und eine erhöhte Ermüdbarkeit. Man bezeichnet das Krankheitsbild wegen des Negativcharakters auch als „Losigkeits-Syndrom“. Begleitsymptome sind häufig eine verminderte Aufmerksamkeit oder Konzentration, ein vermindertes Selbstwertgefühl, Schuldgefühle und Wertlosigkeitsgedanken, eine pessimistische Zukunftssicht, Autoaggression, Schlaf- und Appetitlosigkeit.
Die Somatisierung zeigt sich auch darin, dass sonst angenehme Aktivitäten keine Freude auslösen und dass eine eingeschränkte emotionale Reaktion beobachtet wird. Bei verfrühtem morgendlichen Erwachen ist ein Morgentief charakteristisch, es besteht eine psychomotorische Hemmung sowie ein Gewichts- und Libidoverlust. So finden sich bei einer Untersuchung an 230 Patienten auch psychovegetative Symptome, wie Schlafstörungen (in 80 Prozent), Erschöpfung (71 Prozent), Müdigkeit (63 Prozent), Muskelschmerzen (54 Prozent), Kopfschmerzen und Herzklopfen (je 44 Prozent).
Die Therapie der Depression und ausgeprägter psychovegetativer Symptomatik verfolgt deswegen auch verschiedene Interventionen, wie Psychotherapie, Soziotherapie, das Anregen von Aktivitäten und Sport sowie die medikamentöse Behandlung. Therapieziele sind dabei die Linderung von Angst, Agitation und Schlafstörungen, die Suizidprävention und die Besserung von Stimmung und Antrieb.
Der Wirkungsmechanismus aller Antidepressiva gleicht das Defizit an bestimmten Neurotransmittern, solche sind z.B. Noradrenalin, Serotonin und Dopamin, im Zentralnervensystem aus durch eine Hemmung der Rückresorption dieser Substanzen oder durch die Hemmung ihres enzymatischen Abbaus. Johanniskraut (Hyperici herba) aus Hypericum perforatum LINNE ist dabei das mit Abstand am verträglichste und nebenwirkungsärmste Arzneimittel, das vor allem die Verkehrsicherheit praktisch nicht beeinträchtigt. So ist es auch bei überforderten Müttern und multimorbiden Älteren in einer Dosis von 500 – 1.000 mg/die an Gesamthypericin wirksam.
Ginkgo biloba und Hirnleistungsstörungen
Mit bedingt durch die steigende Lebenserwartung der Bevölkerung hat die Bundesregierung im April diesen Jahres im Vierten Bericht zur Lage der älteren Generation auf die Versorgung Hochaltriger unter besonderer Berücksichtigung demenzieller Erkrankungen Stellung genommen.
Die Demenz ist zum einen durch kognitive Symptome gekennzeichnet, wie Störungen des Erkennens, des Gedächtnisses, der Erinnerung und Orientierung, der Aufmerksamkeit und Konzentration, des Denk- und Urteilsvermögens, der Sprache und optisch-räumlichen Wahrnehmung. Zum anderen bestehen nicht kognitive Symptome, welche die Demenz kennzeichnen: Unruhezustände, Reizbarkeit und depressive Verstimmung, Wahnideen und Sinnestäuschungen, Fehlinterpretationen von Geräuschen und Gegenständen, unkontrolliertes Weinen sowie Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus. Neurologische Symptome sind durch die Schädigung der Nervenzellen bedingt und äußern sich in einer verwaschenen Sprache, Gangstörungen, Harnblasen- und Mastdarminkontinenz, Sensibilitätsstörungen der Haut und des Geschmacks.
Die Demenz ist gekennzeichnet durch Hirnleistungsstörungen, die entweder vaskulär durch Gefäßveränderungen mit einer Verminderung der Mikrozirkulation gekennzeichnet sind; man bezeichnet sie auch als Multi-Infarkt-Syndrom. Andere Formen sind durch degenerative Veränderungen bedingt, bei denen Störungen des Energiestoffwechsels zum Zelltod führen, wie bei der Alzheimer Demenz. Nach dem SGB V haben diese Patienten einen gesetzlichen Anspruch auf medizinische Versorgungsleistungen, die eine Pflegebedürftigkeit vermeiden helfen; diese haben „ausreichend, zweckmäßig und wirtschaftlich“ zu sein.
In der Praxis kann meist nicht zwischen der vaskulären und Stoffwechsel bedingten Form der Demenz unterschieden werden. Mischformen beider erschweren die Diagnose. Beide Formen jedoch können therapeutisch durch den zweigleisigen Wirkungsmechanismus von Ginkgo biloba behandelt werden. Es kommt unter diesen Präparaten sowohl zu einer Durchblutungsförderung als auch zu einer zellprotektiven Wirkung durch die Eigenschaft als Antioxidans. Dabei ist Ginkgo biloba noch preisgünstiger als die gängigen allopathischen Antidementiva bzw. Nootropika.
Nicht allein medikamentös sollte die Therapie der Demenz erfolgen. Bewegung, Ernährung und „geistig fit bleiben“ sind die anderen Säulen der Behandlung. Basis jedoch kann praktisch immer die Behandlung mit einem Ginkgo-Arzneimittel sein. Mit einer Anfangsdosis von 120 mg / Tag ist häufig bereits nach 1 bis 2 Wochen eine Wirkung auf Merk- und Konzentrationsstörungen zu beobachten.
Hausarzt und Naturheilkunde
Warum sind Phytopharmaka in der Praxis des Hausarztes oft als Basistherapie auch die bessere Alternative? Der Hausarzt kennt seine Patienten - vor allem die älteren - meist über viele Jahre. Er bemerkt im Kontakt mit ihnen oft frühzeitig psychische und intellektuelle Störungen, auch wenn sie wegen ganz anderer Beschwerden die Praxis aufsuchen. Dadurch kann die Diagnostik noch leichter und mittelschwerer Krankheitsstörungen erfolgen. Leider werden die Möglichkeiten der Therapie oft nicht hinreichend ausgeschöpft. Das geringe Nebenwirkungspotential von Phytopharmaka sollte jedoch auf jeden Fall genutzt werden.
Prof. Dr. med. Klaus Jork
Direktor des Institutes für Allgemeinmedizin
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität
Frankfurt am Main
Thema des Statements:
Pflanzenmonographien in der Europäischen Union:
Stand der Arbeit
Wissenschaftlich fundierte Einzeldarstellungen (Monographien) dienen im medizinisch-pharmazeutischen Bereich der Darstellung von allgemeinen Charakteristika (Inhaltsstoffe, Chemie etc.) sowie von begründeten Ergebnissen über Wirkungen und Wirksamkeiten von Stoffen.
Definitionsgemäß sind pflanzliche Arzneimittel (europäisch: „Herbal Medicinal Products“, HMP) solche, die als wirksame Stoffe ausschließlich Drogen oder Zubereitungen hieraus enthalten. Diese sind, ebenso wie Extrakte aus Arzneipflanzen, im regulatorischen Sinne „der Wirkstoff“.
Arzneipflanzen-Monographien umfassen neben taxonomischen Daten, je nach Zielrichtung der Darstellung, vor allem eine Bewertung von meist experimentell gewonnenen Ergebnissen zur Qualität, Sicherheit, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit sowie den möglichen Anwendungsanspruch (Indikation) nach Art und Umfang einschl. Dosierungsvorschlägen, aber auch Hinweise zu möglichen unerwünschten Begleitwirkungen.
Damit sind (Arzneipflanzen-)Monographien als Spiegelbild des rezenten Wissens anzusehen und geben in der gebotenen Kürze Handlungs- und Bewertungshinweise für die medizinischen Heilberufe ebenso wie für die herstellende Industrie und dienen auch im Sinne eines transparenten Verbraucherschutzes als Informationsinstrument für den Anwender/Patient. Hieraus ergibt sich auch die Notwendigkeit einer ständigen Anpassung (Updating) an den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse.
Monographien, deren Inhalte die vorgenannten Anforderungen erfüllen, werden mit unterschiedlichem Schwergewicht von wissenschaftlichen Komitees erarbeitet, die der Breite des Gegenstandes entsprechend, aber immer multidisziplinär zusammengesetzt sind und in denen mindest die Fachgebiete Pharmazie, Pharmakognosie, Biochemie, Chemie und Pharmakologie/Toxikologie vertreten sind. Derzeit werden supranationale Arzneipflanzen-Monographien erarbeitet von der
- Europäischen Arzneibuch-Kommission (Europäische Pharmacopoe),
- European Scientific Cooperative on Phytotherapy (ESCOP Ltd.),
- Weltgesundheitsorganisation (WHO, Genf),
sowie auf der Grundlage der ESCOP-Monographien von dem „European Committee for Herbal Medicinal Products“ (CHerbMP) bei der EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products), einer Einrichtung der EU/EC-entwickelten “Core Data”, sind als amtliche Richtschnur für die Zulassung von HMPs (Direktive 2001/83 EC) zu betrachten.
Die derzeit 80 ESCOP-Monographien, von denen etwa 60 zwischen 1990 und 2000 entstanden sind, befinden sich in einer grundlegenden Überarbeitung und werden in einer vollständig revidierten Fassung als 2. Auflage im Frühjahr 2003 in Buchform erscheinen.
Die Sammlung von Pflanzen-Monographien im Europäischen Arzneibuch weist derzeit mehr als 100 Monographien mit pharmazeutisch-technologischem Schwergewicht auf.
WHO-Monographien sind bisher in Buchform erschienen; es liegen derzeit zwei Bände vor, weitere befinden sich in Vorbereitung.
Prof. Dr.med. Dr.h.c.mult. F.H. Kemper,
em. Direktor des Instituts für Pharmakologie und Toxikologie
der Universität Münster,
Vorsitzender der Gesellschaft für Phytotherapie e.V.,
Chairman of the European Scientific Cooperative on Phytotherapy (ESCOP Ltd.), Europäischer Dachverband der nationalen wissenschaftlichen Fachgesellschaften für pflanzliche Arzneimittel,
Umweltprobenbank für Human-Organproben mit Datenbank,
D-48129 Münster (Briefanschrift)
E-Mail: kemperf@uni-muenster.de
D-48149 Münster, Domagkstraße 11 (Hausanschrift)
Tel. 0251 / 83 56 065
Fax 0251 / 83 55 524
Internet: http://www.uni-muenster.de/UPBHum/
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